| Мышь_ДомОвая | Дата: Ср, 11.12.2019, 18:39 | Сообщение # 1 |
Группа: Администраторы
Сообщений: 127
Статус: Offline
| Статья (автоматический перевод)
Код [url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5770746/]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5770746/[/url]
Хроническая активная болезнь Эпштейна-Барр (CAEBV) является редким заболеванием, при котором люди не могут контролировать заражение вирусом. Заболевание прогрессирует с заметно повышенными уровнями ДНК EBV в крови и инфильтрацией органов EBV-позитивными лимфоцитами. Пациенты часто имеют лихорадку, лимфаденопатию, спленомегалию, гепатит ВЭБ или панцитопению. Со временем у этих пациентов развивается прогрессирующий иммунодефицит, и если их не лечить, они поддаются оппортунистическим инфекциям, гемофагоцитозу, полиорганной недостаточности или EBV-позитивным лимфомам.
Пациенты с CAEBV в Соединенных Штатах чаще всего имеют заболевание, связанное с B или T-клетками, в то время как в Азии заболевание обычно включает T или NK-клетки. Единственное доказанное эффективное лечение этого заболевания - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Введение
Первичная инфекция подростков и молодых людей часто приводит к инфекционному мононуклеозу с лихорадкой, лимфаденопатией и ангиной. Дополнительные признаки и симптомы включают спленомегалию, гепатомегалию, лимфоцитоз и дисфункцию печени. Лихорадка и лимфаденопатия обычно проходят в течение 2 недель после начала заболевания, но могут сохраняться в течение месяца или, в редких случаях, даже дольше. EBV присутствует в циркулирующих B-клетках, и уровень ДНК EBV повышается в крови в течение первого месяца болезни. Как врожденный иммунный ответ (особенно NK-клетки), так и приобретенный иммунный ответ (вирус-специфические клетки CD4 и CD8) играют критическую роль в устранении инфекции.
Первоначальный контроль EBV у здоровых людей включает NK-клетки, которые могут убивать инфицированные вирусом клетки и секретировать IFN-γ, который ингибирует пролиферацию B-клеток, и моноциты, которые высвобождают хемокины в ответ на вирусную инфекцию. Во время инфекционного мононуклеоза наблюдается большое клональное или олигоклональное размножение клеток CD8. Первоначально большинство клеток CD8 направлено на литические антигены, и эти клетки быстро подвергаются апоптозу. Эти пациенты имеют умеренно повышенные антитела к литическим антигенам EBV, а также антитела к ядерным антигенам EBV (EBNAs), включая EBNA1.
У редких пациентов, которые заражаются EBV или реактивируют EBV, развивается заболевание, которое не проходит. У некоторых из этих пациентов развивается молниеносный инфекционный мононуклеоз, и они умирают в течение нескольких дней или недель после первичной инфекции. У других развивается более хроническое течение с постоянными или периодическими инфекционными симптомами, подобными мононуклеозу, включая лихорадку, постоянную лимфаденопатию, спленомегалию и гепатит EBV. Эти пациенты не могут контролировать инфекцию EBV и имеют инфильтрацию тканей посредством EBV-положительных T, NK или реже B-клеток. У них заметно повышенный уровень EBV, который сохраняется в крови. Эту сущность называют хроническим активным заболеванием EBV (CAEBV).
У некоторых пациентов с CAEBV, как сообщалось, имеют нарушенную NK - клетки или клеточную активность Т против EBV-инфицированных клеток. Кроме того, сниженное количество EBV-специфических Т-клеток было описано у пациентов с болезнью CAEBV.
В отличие от здоровых людей с инфекционным мононуклеозом, пациенты с болезнью CAEBV часто имеют низкое количество EBV-специфических клеток CD8.
Недавнее исследование показало, что у пациентов с CAEBV или инфекционным мононуклеозом наблюдается снижение репертуара TCR-бета и расширение клонов Т-клеток в периферической крови по сравнению со здоровыми носителями EBV.
Многие имеют чрезвычайно высокий уровень антител к литическим белкам EBV и не имеют антител к EBNA1.
CAEBV Определение и особенности
Хронически активное вирусное заболевание Эпштейна-Барра обычно определяется как хроническое заболевание, которое длится не менее 6 месяцев, повышенный уровень EBV в ткани или крови и отсутствие доказательств известного основного иммунодефицита. Другие авторы, особенно при определении тяжелого заболевания CAEBV, требуют как повышенного уровня EBV в крови, так и инфильтрации тканей EBV-позитивными лимфоцитами. В последнее время продолжительность заболевания, необходимая для определения заболевания, была сокращена до 3 месяцев. Более ранние определения требовали повышенных уровней антител к вирусному капсиду EBV или раннему антигену в крови; однако мы обнаружили, что повышенные уровни ДНК EBV в крови более специфичны для CAEBV, чем повышенные уровни антител к EBV. Большинство лабораторий в настоящее время проводят тесты ELISA на антитела к EBV, и они часто менее полезны, чем ранее использовавшийся количественный иммунофлуоресцентный анализ с использованием конечного разведения сыворотки.
Важно, чтобы ДНК-ПЦР проводилась с использованием мононуклеарных клеток цельной крови или периферической крови, а не плазмы или сыворотки, которые гораздо менее чувствительны для диагностики болезни CAEBV.Хронически активное вирусное заболевание Эпштейна-Барра первоначально регистрировалось у детей во время первичной инфекции, но в последние годы, возможно, с возрастающим признанием этого заболевания, болезнь CAEBV также регистрировалась у взрослых .
Болезнь CAEBV может быть безболезненной с эпизодической лихорадкой, лимфаденопатией и вирусным гепатитом с периодами, которые почти бессимптомны; однако в эти бессимптомные периоды вирусная нагрузка Эпштейна-Барра остается очень высокой. Альтернативно, болезнь может иметь постоянное или даже молниеносное проявление со смертью, происходящей через несколько недель. Болезнь CAEBV чаще встречается у азиатов, а также у людей из Южной и Центральной Америки и Мексики. У этих больных, EBV преимущественно присутствует в Т - клетках (рис 1) или NK-клетки. Напротив, пациенты из Соединенных Штатов с CAEBV чаще имеют EBV в B или T-клетках. У большинства здоровых людей EBV скрыт в В-клетках; тем не менее, EBV иногда можно обнаружить в T и NK-клетках миндалин, а вирус был обнаружен в T-клетках у людей с ВИЧ и другими лимфопролиферативными заболеваниями. В настоящее время неясно, как вирус проникает в клетки Т и NK; эти клетки не экспрессируют CD21, рецептор EBV. Рисунок 1Гистопатологические особенности 47-летней пациентки с Т-клеточным хроническим активным заболеванием вирусом Эпштейна-Барр (EBV). (А) Окраска гематоксилином и эозином. Малые и средние лимфоциты без значительной атипии проникают в сгусток костного мозга. (В) EBV-кодируемая РНК гибридизация in situ. Окрашенные в коричневый цвет лимфоциты положительно влияют на РНК EBV.
Экспрессия гена вируса Эпштейна-Барр у пациентов с болезнью CAEBV варьирует.
Существует четыре модели экспрессии гена EBV, начиная от типа 0 без экспрессии вирусных белков, хотя экспрессируются EBV-кодируемые EBV РНК и РНК BART, до типа 3 со всеми латентными вирусными белками, экспрессированными, включая ядерные антигены EBV (EBNAs) 1 , 2, 3A-C, LP и латентные мембранные белки (LMP) 1 и 2. Латентность типа 1 включает экспрессию EBNA1 и никаких других белков; с латентностью типа 2 экспрессируются EBNA1, LMP1 и LMP2. Пациенты с инфекционным мононуклеозом имеют латентность типа 3, тогда как здоровые носители EBV имеют латентность типа 0. Латентность типа 1 наблюдается при лимфоме Беркитта, а тип 2 - при раке носоглотки, лимфоме Ходжкина, периферических Т-клеточных лимфомах, ангиоиммунобластных Т-клеточных лимфомах и экстранодальных NK / Т-клеточных лимфомах. Большинство пациентов с болезнью CAEBV экспрессируют ограниченное количество латентных генов EBV. Хотя сообщалось о многих пациентах с паттерном латентности типа 2 также сообщалось о других паттернах экспрессии гена EBV, включая тип 3. Таким образом, пациенты с CAEBV T и NK-клеток имеют паттерн латентности, который напоминает тот, который наблюдается при EBV-позитивных Т-клеточных и NK-клеточных лимфомах. Эти данные согласуются с недавним исследованием, показывающим, что профиль экспрессии клеточных генов у пациентов с NK-клеткой CAEBV сходен с таковым при лимфоме NK-клеток.
Вирус Эпштейна-Барр может быть клональным, олигоклональным или поликлональным в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с болезнью CAEBV. Клональность для CAEBV была основана на ПЦР генов рецепторов Т-клеток (для Т-клеток CAEBV) или генов IgH (для заболеваний В-клеток EBV) или на структуре терминального повтора генома EBV.
В одном исследовании из 17 пациентов у большинства пациентов был клональный EBV.
Клональность не обязательно указывает на худший прогноз .Клетки пациентов с CAEBV могут экспрессировать цитокины как T-хелпера (TH1) (например, интерферона-γ, IL-1β, IL-2), так и TH2 (IL-4, IL-10, IL-13). Эта неспособность экспрессировать преимущественно противовирусную структуру TH1 была названа «несбалансированным цитокиновым профилем». Сообщалось, что у пациентов с болезнью CAEBV NK-клеток уровни IL-13 были выше, чем у пациентов с болезнью T-клеток. Плазменные уровни некоторых микроРНК EBV, экспрессируемых из правого транскрипта BamH1A, выше у лиц с болезнью CAEBV, чем у людей с инфекционным мононуклеозом или здоровых людей. Эти результаты показывают, что они могут быть биомаркерами, полезными для наблюдения за этими пациентами.
Этиология
В первоначальных сообщениях предполагалось, что заболевание CAEBV может быть связано с необычным штаммом EBV, который приводит к литической репликации, но нарушен для трансформации, или штаммом с делецией в вирусном геноме. Однако последующее исследование, проведенное одной из этих групп, показало, что у незатронутого отца пациента с болезнью CAEBV и у некоторых здоровых контролей был тот же литический штамм вируса, что и у пациента с CAEBV, что указывает на необычный штамм EBV. не причина болезни.
Некоторые особенности CAEBV предполагают наличие генетической этиологии. Во-первых, нарушение цитотоксической активности T или NK-клеток (цитируется выше) предполагает, что заболевание может быть связано с иммунодефицитом. Во-вторых, повышенный уровень заболеваемости среди азиатов или коренных жителей Центральной или Южной Америки предполагает, что генетический фон может играть роль в заболевании.В одном исследовании сообщалось о CAEBV у членов семьи; однако самые последние случаи не описывают нескольких членов семьи с этим заболеванием.
Исследования не нашли постоянную причину болезни CAEBV. Впоследствии было обнаружено, что у пациентов, удовлетворяющих определению В-клеточного заболевания CAEBV, имеются сложные гетерозиготные мутации в перфорине, сложные гетерозиготные мутации в Munc13-4, гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в Munc 18-2, гетерозиготная мутация усиления функции в фосфоинозитид-3-киназе p110δ , мутация в MAGT1, мутация в GATA2 и гомозиготные мутации в СTPS1.
У каждого из протестированных пациентов EBV был преимущественно в В-клетках. В настоящее время ни один генетический дефект не связан с большой долей пациентов с болезнью CAEBV.
Недавний комплексный генетический анализ с помощью секвенирования целого экзома показал, что мутации зародышевой линии редки в CAEBV, но мутации соматического драйвера часто обнаруживаются в EBV-инфицированных клетках. Было показано, что мутации драйвера, включая DDX3X и другие гены, связанные с гематологическими злокачественными новообразованиями, накапливаются в EBV-инфицированных T / NK-клетках. В случае, когда были получены серийные образцы, клональная эволюция EBV-инфицированных клеток была подтверждена ветвящимися мутациями в DDX3X. Мутации в DDX3X часто наблюдаются при лимфоме Беркитта и экстранодальной NK / T-клеточной лимфоме. Эти результаты показывают, что последовательное приобретение мутаций в EBV-инфицированных NK или T-клетках потенциально может привести к трансформации клеток и может способствовать лимфомагенезу при этом заболевании.Хотя при заболевании CAEBV не было выявлено ни одного генетического дефекта, наблюдалась положительная связь с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) A26 и отрицательная связь с B52 . Интересно, что как аллели A26, так и B52 часто встречаются в Восточной Азии и Мексике, где распространенность заболевания высока. Сообщалось о связях с локусами HLA при других злокачественных новообразованиях, связанных с EBV, которые показывают географически различное распределение CAEBV в Соединенных Штатах.
В самой большой серии CAEBV, о которой сообщалось в Соединенных Штатах, EBV часто обнаруживался в B-клетках в тканях пациентов, при этом случаи T и NK-клеток встречаются реже. Возраст начала колебался от 4 до 51 года (в среднем 19 лет). Пациенты с Т-клеточным заболеванием были моложе (средний возраст 7 лет), чем пациенты с В-клеточным заболеванием (средний возраст 23 года). Лимфаденопатия и спленомегалия были наиболее частыми признаками и симптомами, за которыми следовали лихорадка, гепатит, гипогаммаглобулинемия, панцитопения, гемофагоцитоз и гепатомегалия. Менее распространенные симптомы включали пневмонит, заболевание центральной нервной системы и периферическую невропатию. У некоторых пациентов наблюдалась В-клеточная лимфопения, у других - снижение количества NK-клеток, а у некоторых - небольшое количество обеих клеток. Смертность чаще всего была вызвана прогрессирующим лимфопролиферативным заболеванием EBV или оппортунистическими инфекциями.
CAEBV в Азии
CAEBV T или NK-клеток имеет географическую предрасположенность, причем большинство случаев встречается у жителей Восточной Азии, а некоторые - у индейских популяций в Западном полушарии. Это распределение аналогично распределению экстранодальной NK / T-клеточной лимфомы, также называемой назальной NK / T-клеточной лимфомой. В Японии почти 60% случаев CAEBV относятся к типу T-клеток, а 40% - к типу NK-клеток.
EBV-инфицированные T-клетки являются вариабельными: CD4 + T-клетки, CD8 + T-клетки, CD4 + и CD8 + T-клетки, CD4 - и CD8 -Сообщалось, что Т-клетки и γδ Т-клетки являются преобладающим типом клеток у отдельных пациентов с CAEBV. EBV-инфицированные T или NK-клетки обычно экспрессируют цитотоксические молекулы, такие как перфорин, гранзим и T-клеточный интрацитоплазматический антиген (TIA) -1, что указывает на то, что они имеют фенотип цитотоксических клеток.Возраст начала CAEBV в Азии колебался от 9 месяцев до 53 лет (в среднем 11,3 года).
Признаки и симптомы CAEBV различаются по частоте в США и в Азии (таблица 1 . Обычно в Азии у пациентов развивается лихорадка, гепатоспленомегалия и лимфаденопатия; Другими распространенными симптомами являются тромбоцитопения, анемия, кожная сыпь, диарея и увеит.
Заболевание иногда осложняется гемофагоцитарным синдромом, коагулопатией, язвой / перфорацией пищеварительного тракта, поражением центральной нервной системы, миокардитом, интерстициальной пневмонией, полиорганной недостаточностью и сепсисом . Интерстициальная пневмония, кальцификации в базальных ганглиях и коронарные аневризмы иногда наблюдаются без каких-либо симптомов. У некоторых пациентов могут быть кожные симптомы, такие как гиперчувствительность к укусам комаров и гидроацинифицирование. Пациенты с тяжелой аллергией на укусы комаров, как правило, имеют EBV-инфицированные NK-клетки, тогда как пациенты с гидроацинизированной формой часто имеют EBV-инфицированные γδ T-клетки.
У пациентов с CAEBV иногда развиваются новообразования T или NK-клеток, такие как экстранодальные лимфомы NK / T-клеток, агрессивный лейкоз NK-клеток и периферические лимфомы T-клеток.
Лечение и прогноз
В отсутствие лечения у пациентов с CAEBV развивается прогрессирующий клеточный и гуморальный иммунодефицит и развиваются оппортунистические инфекции, гемофагоцитоз, полиорганная недостаточность или EBV-позитивные B, T или NK-клеточные лимфомы
CAEBV устойчив к противовирусной терапии, интерферону, внутривенному иммуноглобулину и традиционной химиотерапии и поэтому имеет плохой прогноз.
Были опробованы многие другие методы лечения, включая иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или кортикостероиды, аутологичные EBV-специфические цитотоксические Т-клетки, ритуксимаб в случае В-клеток CAEV и комбинация бортезомиба и ганцикловира. В некоторых случаях эти другие методы лечения приводили к временному уменьшению системных симптомов с улучшением лабораторных отклонений; однако заболевание в конечном итоге возвращается, и пациенты не поддаются лечению, если им не проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Выживаемость пациентов с CAEBV Т-типа значительно ниже, чем у пациентов с CAEBV NK-клеток . Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток сама по себе является лечебным средством от этой болезни, хотя частота осложнений, связанных с трансплантацией, высока.
Ключевые слова:хронический активный вирус Эпштейна – Барра, лимфома вируса Эпштейна – Барра, инфекционный мононуклеоз, гемофагоцитоз.
По другую сторону жизни
|
| |
| |
